Os efeitos do NMDAR co

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 13383 (2023) Citar este artigo

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O receptor de glutamato do tipo N-metil-d-aspartato (NMDAR) é um detector de coincidência molecular que converte padrões correlacionados de atividade neuronal em pistas para o refinamento estrutural e funcional do desenvolvimento de circuitos no cérebro. d-serina é um co-agonista endógeno do NMDAR. Nós investigamos os efeitos do potente aumento das correntes mediadas por NMDAR pela administração crônica de níveis saturantes de d-serina no circuito retinotectal de Xenopus em desenvolvimento. A exposição crônica ao co-agonista NMDAR d-serina resultou em alterações estruturais e funcionais no teto óptico. Em neurônios tectais imaturos, a administração de d-serina levou a mandris dendríticos tectais mais compactos e menos dinâmicos e aumentou a densidade de sinapses. Imagens de cálcio para examinar a retinotopia de neurônios tectais revelaram que animais criados em d-serina tinham campos receptivos visuais mais compactos. Essas descobertas fornecem informações sobre como a disponibilidade de co-agonistas NMDAR endógenos, como a d-serina, nas sinapses glutamatérgicas, pode regular o refinamento dos circuitos no cérebro em desenvolvimento.

Durante o desenvolvimento de circuitos funcionais, os processos neuronais elaboram e estabelecem mapas topográficos grosseiros, depois passam por refinamento sináptico e estrutural para permitir conectividade precisa . O receptor de glutamato do tipo N-metil-d-aspartato (NMDAR) parece desempenhar um papel evolutivamente conservado na seleção dependente da atividade de insumos para refinamento . Embora os NMDARs sejam heterogêneos em sua composição, eles classicamente requerem ligação simultânea ao ligante de glutamato e um co-agonista, seja glicina ou d-serina3, juntamente com despolarização suficiente para aliviar o bloqueio de magnésio do poro do canal iônico . Os requisitos simultâneos de ligação ao ligante e despolarização da membrana para a condutância do canal tornam os NMDARs ideais para detecção da correlação temporal de entradas convergentes .

Isto sugere um modelo pelo qual a ativação do NMDAR pode converter a atividade neuronal padronizada em cascatas de sinalização que direcionam o refinamento dos mapas topográficos. Foi demonstrado que a atividade correlacionada medeia o fortalecimento sináptico e promove a estabilização do eixo axônico, prolongando a vida útil dos ramos e suprimindo a dinâmica dos ramos7,8,9. Por outro lado, a atividade não correlacionada promove a desestabilização dos ramos axonais, incluindo aumento da adição, perda e alongamento dos ramos . Em vários modelos, a perda da função NMDAR perturba o crescimento do mandril e a dinâmica de axônios e dendritos, levando à desorganização das projeções aferentes durante o desenvolvimento de mapas topográficos 11,12,13,14,15,16,17,18,19, 20,21,22.

A d-serina é encontrada endogenamente no cérebro em uma distribuição semelhante à dos NMDARs23,24 e aumenta a transmissão sináptica dependente de NMDAR25,26,27. A d-serina tem sido implicada na potenciação a longo prazo do hipocampo27,28,29,30 e na depressão31,32,33, bem como em aspectos de aprendizagem e memória34,35. No sistema nervoso, se a glia ou os neurônios são a principal fonte de liberação de d-serina permanece controverso36,37,38 e provavelmente depende da região do cérebro, do estágio de desenvolvimento e da presença de patologia39,40.

O papel dos NMDARs na plasticidade do desenvolvimento tem sido amplamente caracterizado por meio de manipulações de perda de função 1,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22 ,41,42, que podem carecer de especificidade se perturbarem a atividade normal da rede, reduzindo a excitação neuronal geral. Em contraste, a administração de d-serina oferece uma manipulação farmacológica que aumenta as correntes NMDAR existentes, preservando ao mesmo tempo a necessidade de liberação de glutamato . Portanto, usamos a administração de d-serina como uma manipulação de ganho de função para estudar os efeitos do aumento do sinal específico do NMDAR no desenvolvimento do circuito.

Sob condições fisiológicas, a função do NMDAR é modulada pela disponibilidade do co-agonista43,44. O bloqueio farmacológico do sítio de ligação co-agonista resulta numa perda total da condutância do NMDAR, limitando o valor de tais experiências para a compreensão das contribuições da d-serina endógena para o desenvolvimento do circuito. A exposição crônica a quantidades saturantes de d-serina ignora a regulação endógena da disponibilidade de co-agonistas. Demonstramos anteriormente que a administração exógena de d-serina promove a maturação funcional das sinapses glutamatérgicas através do tráfego do receptor de glutamato do tipo ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPAR) e estabiliza a estrutura do mandril axonal no girino de Xenopus sistema visual43. No entanto, este estudo não abordou os efeitos da criação de d-serina no desenvolvimento na remodelação dendrítica pós-sináptica, na sinaptogênese e no ajuste fino das respostas visuais. Aqui, usamos a administração crônica e saturante de d-serina para examinar a estrutura e a função dos neurônios pós-sinápticos no teto óptico. Descobrimos que a administração de d-serina levou a uma morfologia dendrítica mais compacta e estável, especificamente em neurônios tectais imaturos, aumentou a densidade de sinapses e resultou em campos receptivos visuais mais nítidos no teto óptico.